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miRNA的跨界調(diào)控:植物miRNA能調(diào)控人類基因,甚至能抗癌
時間:2018/1/27 9:09:44



前言:MicroRNA (miRNA) 是一類內(nèi)生的、長度約為20-24個核苷酸的小RNA,在細(xì)胞內(nèi)具有多種重要的調(diào)節(jié)作用。miRNA在不同的物種間高度保守,近年來陸續(xù)有研究認(rèn)為miRNA可以跨物種調(diào)控基因表達(dá)。

2018年1月3日,美國賓夕法尼亞州立大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在Nature雜志上在線發(fā)表了題為“MicroRNAs from the parasitic plant Cuscuta campestris target host messenger RNAs”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)菟絲子的miRNA能夠跨物種靶向寄主mRNA從而調(diào)控其基因表達(dá),表明這些miRNA具有作為致病因子的功能,在菟絲子寄生過程中起作用。



Nature的這篇文章miRNA跨物種調(diào)控的研究讓我們不由得想到2012年南京大學(xué)生命科學(xué)院張辰宇教授的一篇“令人驚訝”的文章:Exogenous plant MIR168a specifically targets mammalian LDLRAP1: evidence of cross-kingdom regulation by microRNA。該研究發(fā)現(xiàn)食物中的外源植物miRNA可以調(diào)控哺乳動物靶基因的表達(dá)。

注:Nature的這項(xiàng)研究和張教授的研究還是有所區(qū)別,菟絲子是寄生植物,和寄主植物直接相連。與動物通過消化吸收獲取植物miRNA還是有所不同。

張教授的這篇文章發(fā)表過程也是非常曲折,先后被Nature、Science拒稿,最后發(fā)表在Cell Research,截止到現(xiàn)在谷歌學(xué)術(shù)顯示該文章引用量高達(dá)642。


2015年,張辰宇教授再次在Cell Research發(fā)表研究文章:Honeysuckle-encoded atypical microRNA2911 directly targets influenza A viruses。該研究認(rèn)為金銀花中的MIR2911可以被小鼠吸收,并直接靶向甲流病毒,從而抑制病毒復(fù)制。



2017年8月,張辰宇教授作為共同通訊作者在 PLOS Genetics發(fā)表研究文章:Plant microRNAs in larval food regulate honeybee caste development。蜂糧里的植物miRNA通過抑制蜜蜂幼蜂的卵巢和整體的生長發(fā)育,使之成為工蜂。這與之前認(rèn)為蜂王漿中含有特殊物質(zhì)讓幼蜂發(fā)育成蜂王的認(rèn)識恰好相反。



之前,張教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)miRNA可在人類和動物的血清和血漿中穩(wěn)定存在。最近的研究表明來自人血漿的微泡(MV是微粒、外泌體和其他囊泡結(jié)構(gòu)的混合物,并且人血漿中許多類型的MV含有miRNA。進(jìn)一步研究表明,miRNAs可以選擇性地包裹進(jìn)MV中,并主動遞送到受體細(xì)胞中,外源miRNA可以調(diào)節(jié)靶基因表達(dá)和受體細(xì)胞功能。

人和動物的血清和血漿中有外源植物miRNA,在血清和血漿中檢測到的植物miRNA的一半以上存在于MV中。進(jìn)一步的體外和體內(nèi)分析首次證實(shí),食物來源的外源植物MIR168a可以通過小鼠胃腸途徑并進(jìn)入循環(huán)和各種器官,特別是在肝臟中跨物種調(diào)節(jié)小鼠LDLRAP1蛋白表達(dá)。

植物miRNA存在于人和動物血清和器官中

通過調(diào)查人血清中全部miRNA表達(dá)譜,發(fā)現(xiàn)外源植物miRNA在中國健康男性和女性的血清中一直存在。其中MIR156a和MIR168a顯示出相當(dāng)程度的表達(dá)。測試的植物miRNA明顯存在于人、小鼠和小牛的血清中,與已知穩(wěn)定存在于動物血清中的內(nèi)源miRNA相比,這些植物miRNA相對較低,但濃度范圍相似。





食物中的外源成熟植物miRNA可通過小鼠胃腸道進(jìn)入血清和器官

植物MIR168a和MIR156a在各種植物中較為富集,包括水稻和十字花科植物,而水稻是中國主要的食物,人和動物血清和組織中的植物miRNA主要通過食物攝取。通過模擬胃腸道的酸性環(huán)境,發(fā)現(xiàn)酸性環(huán)境并沒有顯著影響miRNA的產(chǎn)量和質(zhì)量,大多數(shù)植物miRNA和哺乳動物miRNA在酸性條件下至少能存在6小時。

植物MIR168a與哺乳動物LDLRAP1的外顯子4結(jié)合并在體外降低其蛋白表達(dá)

生物信息學(xué)分析預(yù)測植物MIR168a可以靶向大約50個哺乳動物基因。預(yù)測的結(jié)合位點(diǎn)在各種物種中最高度保守的序列位于低密度脂蛋白受體銜接蛋白1(LDLRAP1)的外顯子4。

在人類和動物的血清和組織中未檢測到植物pri-miRNA或植物pre-miRNA,而且單鏈成熟MIR168a很可能是動物通過胃腸道吸收的形式。通過用等量的單鏈成熟植物MIR168a轉(zhuǎn)染HepG2細(xì)胞后,HepG2細(xì)胞中成熟MIR168a水平提高了約10000倍,并觀察到伴隨LDLRAP1的減少。證明單鏈成熟植物MIR168a可以在體外結(jié)合并降低LDLRAP1的表達(dá)。

包裹植物成熟MIR168a的微泡可以降低哺乳動物細(xì)胞中的LDLRAP1蛋白水平

小腸的上皮細(xì)胞吸收植物miRNA,然后將其包裹到微泡,并將其釋放到循環(huán)系統(tǒng)中,進(jìn)而外源植物miRNA傳遞給其他器官的靶細(xì)胞,并調(diào)節(jié)受體細(xì)胞的功能。


大米喂養(yǎng)誘導(dǎo)小鼠肝臟LDLRAP1蛋白質(zhì)減少的現(xiàn)象,在抗MIR168a ASO喂食6小后得到逆轉(zhuǎn)

為了確定MIR168a對LDLRAP1的抑制作用的特異性,排除其他干擾,在大米喂食期間將抗MIR168a反義寡核苷酸(ASO)靜脈內(nèi)注射到小鼠體內(nèi)。 抗MIR168a ASO的注射不僅顯著降低了新鮮稻米喂養(yǎng)小鼠肝臟中的MIR168a水平,而且顯著逆轉(zhuǎn)了由新鮮稻米衍生的MIR168a引起的小鼠肝臟LDLRAP1的降低。這些結(jié)果表明,外源植物miRNA能夠通過食物攝取進(jìn)入哺乳動物的血清和器官,并且植物MIR168a可以結(jié)合位于哺乳動物L(fēng)DLRAP1的外顯子4中的核苷酸序列,抑制體內(nèi)LDLRAP1的表達(dá)。



外源MIR168a抑制小鼠肝臟LDLRAP1表達(dá),并在食物攝取后3天升高血漿LDL-膽固醇水平

LDL是人血漿中主要的攜帶膽固醇的脂蛋白,在動脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用。LDLRAP1的下調(diào)會降低肝細(xì)胞內(nèi)LDL的含量,并損害血漿中LDL的去除。

新鮮大米喂食后,小鼠體內(nèi)的植物MIR168a含量明顯上升,LDLRAP1表達(dá)了隨之顯著下降,3天后,血漿中LDL-膽固醇水平顯著上升。


整篇文章數(shù)據(jù)詳實(shí),思路清晰嚴(yán)謹(jǐn),但研究結(jié)果受到了部分質(zhì)疑,BioWorld特邀請南京大學(xué)生命科學(xué)院張博士針對主要幾個疑問進(jìn)行了解答。

1、miRNA并不很穩(wěn)定,如何通過胃部惡劣的環(huán)境并被吸收后運(yùn)輸?shù)桨屑?xì)胞和組織?

miRNA在胃中可以相對穩(wěn)定存在,在文章中也有對應(yīng)的描述(體外模擬胃中的酸性環(huán)境),張教授課題組正在研究miRNA被吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)的途徑,目前已取得良好進(jìn)展。

2、如何區(qū)分植物來源的miRNAs和動物自身的miRNAs?

首先是序列,目前已知動植物沒有重合的miRNA序列,同時排除哺乳動物基因組的影響,其次是植物相比于動物來說miRNA是甲基化的,可以通過是否甲基化來確認(rèn)miRNA來源。

3、被吸收的miRNA量是否足夠在動物體內(nèi)行使調(diào)節(jié)作用?

公認(rèn)的miRNA在細(xì)胞中的reads數(shù)大于100才相對在細(xì)胞中形式功能,經(jīng)過換算驗(yàn)證,miR169a的含量已經(jīng)超過這一數(shù)值。

4、是否有權(quán)威性研究證實(shí)植物miRNA對包括人在內(nèi)的哺乳動物的調(diào)控作用?

相關(guān)的研究支持越來越多,最直接的一個支持是來自美國City of Hope國家醫(yī)療中心的Emily Wang2016年發(fā)表在Cell Research的文章Cross-kingdom inhibition of breast cancer growth by plant miR159,證實(shí)植物miR159抑制乳腺癌的發(fā)展。



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